Ρευματοειδής αρθρίτιδα: Ενθαρρυντικά αποτελέσματα από θεραπεία με CAR T-κύτταρα

Οι ανοσοθεραπείες, όπως η θεραπεία με CAR T-κύτταρα, χρησιμοποιούνται κυρίως για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Στο μέλλον, αυτές οι εξατομικευμένες θεραπείες, που παρασκευάζονται από τα ίδια τα ανοσοκύτταρα των ασθενών, θα μπορούσαν να συμβάλουν και στην αντιμετώπιση αυτοάνοσων νοσημάτων.

Έξι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CAR T-κύτταρα στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Charité του Βερολίνου, στην πρώτη κλινική δοκιμή αυτού του είδους παγκοσμίως. Τα αποτελέσματα, που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό «Nature Medicine», είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά: τα συμπτώματα υποχώρησαν σημαντικά και στους έξι ασθενείς, ενώ τρεις από αυτούς έφτασαν στο σημείο να μην χρειάζονται πλέον φαρμακευτική αγωγή.

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια χρόνια νόσος κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στις αρθρώσεις του οργανισμού. Αυτό προκαλεί επαναλαμβανόμενες φλεγμονές και οίδημα στις αρθρώσεις και, καθώς η νόσος εξελίσσεται, μπορεί να οδηγήσει σε καταστροφή τους. Οι διαθέσιμες θεραπείες συνήθως μπορούν να διατηρήσουν τη φλεγμονή υπό έλεγχο, αλλά δεν θεραπεύουν τη νόσο. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς χρειάζονται συνήθως δια βίου φαρμακευτική αγωγή, όπως αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Επίσης, υπάρχουν ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς ακόμη και στις νεότερες και πιο στοχευμένες θεραπευτικές επιλογές. Οι γιατροί χαρακτηρίζουν τότε τη νόσο ως ανθεκτική στη θεραπεία. Για τους ασθενείς αυτούς, αυτό σημαίνει επίμονο πόνο, περιορισμένη κινητικότητα και σημαντική επιβάρυνση της ποιότητας ζωής.

«Ένας από τους λόγους θα μπορούσε να είναι ότι τα Β-κύτταρα προκαλούν τη νόσο» —κύτταρα μνήμης του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία μπορεί να παραμένουν στους λεμφαδένες, στον μυελό των οστών ή στους ιστούς των αρθρώσεων μετά από μια λοίμωξη. Εκεί παράγουν επιβλαβή αντισώματα που στρέφονται εναντίον των ίδιων των ιστών του οργανισμού και πυροδοτούν φλεγμονή, εξηγεί ο καθηγητής Ντέιβιντ Σάιμον, ο οποίος σχεδίασε την κλινική δοκιμή για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών μαζί με τον καθηγητή Γκέρχαρντ Κρόνκε από το Τμήμα Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας του Charité.

Οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα CAR T-κύτταρα, δηλαδή κύτταρα του ίδιου του ανοσοποιητικού των ασθενών που έχουν τροποποιηθεί γενετικά στο εργαστήριο, θα μπορούσαν να εντοπίζουν επιλεκτικά τα Β-κύτταρα που προκαλούν τη νόσο, ακόμη και όταν βρίσκονται βαθιά μέσα στους ιστούς, να επαναφέρουν όσο το δυνατόν πληρέστερα την «μνήμη» των Β-κυττάρων και, με αυτόν τον τρόπο, να επανεκκινήσουν ουσιαστικά τη λειτουργία του συστήματος των Β-κυττάρων.

Η κυτταρική θεραπεία «επανεκκινεί» το ανοσοποιητικό σύστημα

Αν και αρχικά αναπτύχθηκαν για τη θεραπεία του καρκίνου, τα CAR T-κύτταρα χρησιμοποιούνται πλέον ολοένα και περισσότερο στην Ιατρική. Στην αντικαρκινική θεραπεία, τα ανοσοκύτταρα των ασθενών «εκπαιδεύονται» ώστε να αναγνωρίζουν και να εξουδετερώνουν συγκεκριμένα τα καρκινικά κύτταρα. Στα αυτοάνοσα νοσήματα, στόχος είναι τα ανοσοκύτταρα να στοχεύσουν τα κύτταρα που προκαλούν τη νόσο.

«Ο δείκτης που εντοπίζεται στην επιφάνεια πολλών Β-κυττάρων, τόσο στα μη φυσιολογικά Β-κύτταρα των καρκίνων του αίματος ή του λεμφικού συστήματος όσο και στα Β-κύτταρα που προκαλούν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, είναι το μόριο CD19. Θα μπορούσε κανείς να το παρομοιάσει με ένα είδος “ταυτότητας”», εξηγεί ο Σάιμον. «Για να μπορούν τα CAR T-κύτταρα να εντοπίζουν και να εξαλείφουν τα κύτταρα που προκαλούν τη νόσο, εξοπλίζουμε τα ίδια τα ανοσοκύτταρα των ασθενών με έναν υποδοχέα που λειτουργεί σαν αισθητήρας αναζήτησης του CD19».

Για τη συγκεκριμένη μορφή θεραπείας με CAR T-κύτταρα κατά του CD19, αρχικά συλλέγονται Τ-κύτταρα από το αίμα του ασθενούς. Πρόκειται για ανοσοκύτταρα που αναγνωρίζουν και εξουδετερώνουν μολυσμένα ή μη φυσιολογικά κύτταρα. Στο εργαστήριο, τα κύτταρα τροποποιούνται γενετικά και αποκτούν το βασικό χαρακτηριστικό αναγνώρισης: έναν χιμαιρικό, δηλαδή τεχνητό, υποδοχέα αντιγόνου, γνωστό ως CAR, ο οποίος συνδέεται με το μόριο CD19.

Πριν τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα χορηγηθούν στους ασθενείς, απαιτείται μια σύντομη προπαρασκευαστική χημειοθεραπεία, ώστε να δημιουργηθεί «χώρος» στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό μειώνει προσωρινά τον αριθμό ορισμένων ανοσοκυττάρων, επιτρέποντας στη συνέχεια στα CAR T-κύτταρα να πολλαπλασιαστούν αποτελεσματικά και να επιτελέσουν τη λειτουργία τους. Αφού επανεισαχθούν στον οργανισμό, τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα εντοπίζουν τον δείκτη CD19 και εξουδετερώνουν τα κύτταρα που τον φέρουν. Με αυτόν τον τρόπο, εξαλείφουν προσωρινά όλα τα Β-κύτταρα που είναι θετικά στο CD19, επιτρέποντας την επανεκκίνηση του ανοσοποιητικού συστήματος και συμβάλλοντας στην εξάλειψη ακόμη και μακροχρόνια εγκατεστημένων Β-κυττάρων που προκαλούν τη νόσο στις αρθρώσεις και διαφορετικά θα ήταν δύσκολο να αντιμετωπιστούν.

Νέα ελπίδα για τις δύσκολα αντιμετωπίσιμες περιπτώσεις

Το βασικό ερώτημα ήταν αν τα CAR T-κύτταρα μπορούν να εντοπίσουν τα Β-κύτταρα που προκαλούν τη νόσο στις αρθρώσεις και αν η θεραπεία είναι όχι μόνο αποτελεσματική αλλά και ασφαλής. Για τους ερευνητές, τα αποτελέσματα του πρώτου σκέλους της μελέτης COMPARE είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.

«Τα συμπτώματα της νόσου μειώθηκαν σημαντικά και στους έξι ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, η οποία διήρκεσε έως και ένα έτος, τρεις ασθενείς βρίσκονταν σε παρατεταμένη ύφεση χωρίς καμία φαρμακευτική αγωγή για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα», αναφέρει ο Γκέρχαρντ Κρόνκε, επικεφαλής της κοινής ερευνητικής ομάδας Κλινικής Ρευματολογίας στο Charité και στο Γερμανικό Κέντρο Ρευματολογικών Ερευνών (DRFZ), Ινστιτούτο Leibniz. «Αυτό είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο, δεδομένου ότι καμία από τις καθιερωμένες θεραπείες δεν είχε καταφέρει προηγουμένως να ανακουφίσει επαρκώς τα συμπτώματά τους».

Η κυτταρική θεραπεία φαίνεται ότι έκανε κάτι περισσότερο από το να περιορίσει προσωρινά τη φλεγμονή στις αρθρώσεις. Τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα εντόπισαν και εξάλειψαν επίσης Β-κύτταρα που προάγουν τη νόσο βαθύτερα, όπως στον μυελό των οστών, στους λεμφαδένες και στον ιστό των αρθρώσεων. Κατά τις τακτικές επισκέψεις παρακολούθησης τους επόμενους 12 μήνες, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι τα επίπεδα των αυτοαντισωμάτων των ασθενών που συνδέονται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα είχαν μειωθεί σημαντικά. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της θεραπείας στο ανοσοποιητικό σύστημα θα πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω.

Ενθαρρυντικά τα πρώτα αποτελέσματα

Η θεραπεία με CAR T-κύτταρα για τα αυτοάνοσα νοσήματα και, ειδικότερα, για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα παραμένει σε πειραματικό στάδιο. Επιπλέον, η ανταπόκριση στη θεραπεία διέφερε μεταξύ των ασθενών της συγκεκριμένης κλινικής δοκιμής. Ο οργανισμός ορισμένων δεν ανταποκρίθηκε πλήρως, ενώ σε μία περίπτωση η νόσος επανεμφανίστηκε μετά από μια αρχική περίοδο ύφεσης χωρίς φαρμακευτική αγωγή.

Ωστόσο, οι ερευνητές θεωρούν ενθαρρυντικά τα μέχρι στιγμής δεδομένα ως προς την ασφάλεια της θεραπείας.

«Μετά τη χορήγηση των CAR T-κυττάρων κατά του CD19, παρατηρήσαμε σε όλους τους συμμετέχοντες μόνο ένα παροδικό, ήπιο έως μέτριο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS), το οποίο αντιμετωπίστηκε εύκολα. Δεν υπήρξαν σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές ή άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ οι λοιμώξεις ήταν σπάνιες», εξηγεί η Δρ. Μαρί Λουίζ Χούτερ-Κρόνκε, ιατρική διευθύντρια της Μονάδας Πρώιμων Κλινικών Δοκιμών Αιματολογίας στο Τμήμα Αιματολογίας, Ογκολογίας και Ανοσολογίας του Καρκίνου του Charité.

Στη δεύτερη φάση της δοκιμής, στην οποία θα συμμετάσχουν ακόμη 10 ασθενείς, οι ερευνητές θα συγκρίνουν τη νέα θεραπευτική προσέγγιση με ένα ήδη εγκεκριμένο φάρμακο για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το οποίο επίσης στοχεύει τα Β-κύτταρα. Στόχος τους είναι να διαπιστώσουν αν τα CAR T-κύτταρα έχουν ισχυρότερη και πιο μακροχρόνια δράση και αν μπορούν πράγματι να επαναφέρουν την ανοσολογική μνήμη. Εφόσον η νέα θεραπευτική προσέγγιση επιβεβαιωθεί στη δοκιμή και σε μεγαλύτερες μελέτες, θα μπορούσε τελικά να αποτελέσει μια εναλλακτική επιλογή για ασθενείς των οποίων η ζωή επηρεάζεται σοβαρά από τη νόσο και για τους οποίους δεν υπάρχει σήμερα επαρκής θεραπεία.

Πηγή: Medicalxpress